Equipe 3 – Plasticité Moléculaire et Cellulaire dans les Maladies Cardiovasculaires

Equipe dirigée par Elise Balse et Sophie Nadaud

Les maladies cardiovasculaires reposent sur des processus physiopathologiques complexes qui associent réarrangement tissulaire mais aussi réorganisation moléculaire à l’échelle de la cellule. L’équipe 3 a pour objectif d’identifier les acteurs de cette plasticité moléculaire et cellulaire qui caractérise le remodelage cardiovasculaire au cours de pathologies telles que les troubles du rythme cardiaque (fibrillation atriale), l’insuffisance cardiaque, la senescence cardiaque et l’hypertension pulmonaire. Notre but est de comprendre les mécanismes conduisant au développement de ces pathologies cardiovasculaires afin de développer de nouvelles pistes thérapeutiques originales.

Nous étudions le rôle des acteurs cellulaires (cardiomyocytes, cellules souches ou inflammatoires, cellules endothéliales et cellules musculaires lisses), des acteurs moléculaires (canaux ioniques, cytoarchitecture, sarcolemme), de l’homéostasie cellulaire (stress oxydant ou métabolisme énergétique). Les études sont faites en étroit lien avec la plateforme d’exploration fonctionnelle Cœur-Muscle-Vaisseaux dirigée par Nathalie Mougenot pour le phénotypage cardiovasculaire.

Cette équipe est rattachée à l’école doctorale 394 « Physiologie et Physiopathologie ».

Groupe des chargés de projets:

Le groupe d’Elise Balse a contribué à la compréhension des mécanismes régulant l’expression dynamique des canaux ioniques cardiaques et des déterminants moléculaires de leur adressage dans les domaines spécialisés du myocyte. Le groupe continue à disséquer ces processus de régulation spatio-temporelle en lien avec l’architecture tridimensionnelle du myocarde, en conditions physiologique et physiopathologique. Ces études combinent des approches de biologie cellulaire (isolement et culture de cardiomyocytes), de biochimie et de biologie moléculaire (utilisation de vecteurs viraux pour surexprimer ou invalider l’expression de protéines d’intérêt), d’électrophysiologie (patch-clamp, microélectrode), d’immuno-histo/cytochimie, et d’imagerie cellulaire et moléculaire (déconvolution 3D, TIRF, light sheet).

Le groupe de Sophie Besse et Bruno Riou a identifié différents mécanismes contribuant à l’altération de la réponse cardiaque à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques au cours de la sénescence et/ou du diabète. Ce groupe étudie maintenant les voies de régulation, induites par le stress oxydatif et l’inflammation au cours du vieillissement, et impliquées dans la transition vers l’insuffisance cardiaque. Le projet inclus des études hémodynamiques, des mesures de contractilité sur cœur isolé perfusé et trabécules auriculaires, et des techniques de biochimie et d’immunohistocytochimie sur des modèles humains et murins.

Le groupe de Stéphane Hatem a mis en évidence la contribution des cellules souches épicardiques dans le remodelage fibroadipogénique auriculaire menant à la fibrillation atriale. Le groupe étudie maintenant les voies de régulation clés qui régulent la différenciation des cellules souches épicardiques et le remodelage de la zone sous-épicardique de l’oreillette. Le groupe a aussi commencé l’étude du rôle du métabolisme de l’oreillette dans le développement du remodelage fibroadipogénique et des anomalies électriques. Le groupe utilise des techniques de biologie moléculaire, de biochimie, d’immunofluorescence et histologie, de culture de progéniteurs épicardiques murins et humains, de cytométrie en flux, d’électrophysiologie et développent des approches métabolomiques et lipidomiques.

Le groupe de Sophie Nadaud a décrit de nouveaux progéniteurs vasculaires pulmonaires  qui contribuent au remodelage des vaisseaux pulmonaires au cours de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le groupe étudie maintenant les voies  qui régulent le recrutement de ces progéniteurs et la formation de nouvelles cellules musculaires lisses vasculaires. Ces études combinent des modèles de souris transgéniques, des modèles de souris permettant du traçage de lignage cellulaire, des études hémodynamiques, des techniques de cytométrie en flux, de culture de progéniteurs vasculaires de souris, de biochimie, biologie moléculaire, immunofluorescence et d’histologie.

L’équipe de Catherine Pavoine a établi qu’une population macrophagique cardiaque joue un rôle protecteur durant la phase précoce adaptative d’hypertrophie cardiaque et limite l’évolution vers l’insuffisance cardiaque. Le groupe s’intéresse maintenant à la caractérisation de l’origine et du rôle fonctionnel de ces macrophages sur le remodelage tissulaire et cherche à déterminer quels sont les signaux moléculaires sécrétés par ces cellules au stade de l’hypertrophie cardiaque adaptative qui peuvent limiter l’évolution vers l’insuffisance cardiaque. Le projet met en jeu des modèles murins, de l’imagerie du calcium sur cardiomyocytes, de la cytométrie de flux, des analyses de RNAseq et de biochimie, des techniques d’immuno-histo ou cyto-fluorescence et l’étude des paramètres échocardiographiques des animaux réalisée avec la plateforme d’exploration fonctionnelle Cœur-Muscle-Vaisseaux (dir. Nathalie Mougenot).

Le groupe de Florent Soubrier a identifié le gène EIF2AK4 responsable de la maladie veino-occlusive pulmonaire héréditaire et étudie actuellement les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l’apparition de la forme héréditaire de la maladie veino-occlusive pulmonaire due à des mutations de ce gène. Le projet comprend un modèle de rat invalidé pour EIF2AK4, des études hémodynamiques, de cytométrie en flux, de cellules endothéliales et des analyses omiques. Ce groupe cherche à identifier de nouveaux gènes prédisposant à l’hypertension pulmonaire par séquençage à l’échelle du génome, tel que le gène BMP10 récemment identifié par ce groupe.
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Equipe 1 – Génomique et Physiopathologie des Maladies du Myocarde

Equipe dirigée par P. Charron:

L’activité de l’équipe 1 se concentre sur 4 axes de Recherche:

  • Identifier les acteurs clefs (variants génétiques fréquents ou rares, voies de signalisation) des cardiomyopathies et des canalopathies à travers des approches de génomique et « d’omic ».
  • Comprendre la fonction, les interactions et la physiopathologie des acteurs clefs de ces maladies à travers l’étude de cardiomyocytes humains dérivés de cellules IPS de patients et de modèles murins.
  • Traduire ces nouvelles connaissances en pratique clinique, en particulier au moyen de tests génétiques et du séquençage à haut débit, pour développer une médecine personnalisée.
  • Mettre au point de nouvelles thérapies (pharmacologiques, interventionnelles, géniques) pour les maladies monogéniques ou plus complexes comme l’insuffisance cardiaque et les arythmies.

Cette équipe est rattachée à l’école doctorale 394 “Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique ».

Groupes des chargés de projets:

    • Le groupe animé par Eric Villard et Philippe Charron s’appuie sur de larges collections d’ADN de patients cardiomyopathes associées à un phénotypages précis pour identifier les causes génétiques des cardiomyoapthies structurelles. Ainsi, l’équipe a d’ors et déjà identifié plusieurs gènes responsables de cardiomyopathies ainsi que des facteurs de prédispositions génétiques permettant de dessiner une hypothèse physiopathologique originale susceptible de jouer un rôle important dans l’insuffisance cardiaque. L’équipe utilise les outils de modélisation les plus novateurs en cardiologie (Modèles murins KI, Edition CRISPR/Cas9, édition et différentiation de cellules iPS en cardiomyocytes, culture de pseudo-tissus cardiaque) pour comprendre l’action des gènes et identifier et moduler leur action dans un objectif de développement thérapeutique.
    • Au sein de l’équipe 1, le groupe de Pascale Guicheney et Nathalie Neyroud étudie la génétique des arythmies cardiaques héréditaires (syndrome de Brugada, syndrome du QT long, syndrome du QT court, et fibrillation ventriculaire) et les conséquences fonctionnelles de nouvelles mutations identifiées dans des canaux ioniques et dans des protéines partenaires des canaux, ceci afin de mieux comprendre les processus de régulation des canaux ioniques impliqués dans la physiopathologie humaine cardiaque. Des techniques de séquençage à haut débit, de biologie moléculaire, d’immunohistochimie et d’électrophysiologie associées au transfert de gènes et aux modèles animaux sont utilisés pour identifier de nouveaux variants génétiques et pour déterminer comment des variants liés aux arythmies sont capables d’altérer l’expression et la fonction des canaux cardiaques dépendant du potentiel.
    • Un des thèmes de recherche de l’équipe 1, développé par Sophie Garnier en collaboration étroite avec le Pr. Vincent Degos du département d’anesthésie et de soins intensifs de la Pitié-Salpêtrière, porte sur l’identification des facteurs prédictifs du développement du vasospasme cérébral consécutif à une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). Le vasospasme, contraction prolongée d’une artère cérébrale, est une complication sévère de l’HSA qui apparait de 4 à 12 jours après le saignement et provoque, chez 15 à 20% des patients, une ischémie cérébrale responsable de nombreux déficits neurologiques. A l’heure actuelle, aucun facteur prédictif de sa survenue n’est disponible et pour contrer son apparition tous les patients sont soumis à un traitement non exempt d’effets secondaires. Découvrir ces facteurs prédictifs permettrait donc d’améliorer la prise en charge des patients HSA à leur arrivée dans les services de Neuro-Anesthésie réanimation. Les approches utilisées pour découvrir ces facteurs prédictifs combinent des approches transcriptomique, miRNOmique et génétique.
    • Le groupe animé par Joe-Elie Salem et Christian Funck-Brentano s’intéresse aux arythmies cardiaques induites par les médicaments, notamment le syndrome du QT long, les Torsades de pointes et les autres arythmies supra-ventriculaires et ventriculaires. Le développement des traitements anti-cancéreux a vu une explosion de la survenue de ce type d’effets indésirables, justifiant un effort récemment intensifié pour mieux déterminer les liens entre arythmies et anti-cancéreux. Des approches translationnelles, allant d’études in vitro utilisant les IPS-CM, en passant par des études populationnelles génétiques ou de pharmaco-épidémiologie sont utilisées par ce groupe afin de mieux caractériser, prévenir, comprendre et traiter ces arythmies cardiaques iatrogènes.