Equipe 3 – Plasticité Moléculaire et Cellulaire dans les Maladies Cardiovasculaires

Equipe dirigée par Elise Balse et Sophie Nadaud

Les maladies cardiovasculaires reposent sur des processus physiopathologiques complexes qui associent réarrangement tissulaire mais aussi réorganisation moléculaire à l’échelle de la cellule. L’équipe 3 a pour objectif d’identifier les acteurs de cette plasticité moléculaire et cellulaire qui caractérise le remodelage cardiovasculaire au cours de pathologies telles que les troubles du rythme cardiaque (fibrillation atriale), l’insuffisance cardiaque, la senescence cardiaque et l’hypertension pulmonaire. Notre but est de comprendre les mécanismes conduisant au développement de ces pathologies cardiovasculaires afin de développer de nouvelles pistes thérapeutiques originales.

Nous étudions le rôle des acteurs cellulaires (cardiomyocytes, cellules souches ou inflammatoires, cellules endothéliales et cellules musculaires lisses), des acteurs moléculaires (canaux ioniques, cytoarchitecture, sarcolemme), de l’homéostasie cellulaire (stress oxydant ou métabolisme énergétique). Les études sont faites en étroit lien avec la plateforme d’exploration fonctionnelle Cœur-Muscle-Vaisseaux dirigée par Nathalie Mougenot pour le phénotypage cardiovasculaire.

Cette équipe est rattachée à l’école doctorale 394 « Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique ».

Groupe des chargés de projets:

Le groupe d’Elise Balse a contribué à la compréhension des mécanismes régulant l’expression dynamique des canaux ioniques cardiaques et des déterminants moléculaires de leur adressage dans les domaines spécialisés du myocyte. Le groupe continue à disséquer ces processus de régulation spatio-temporelle en lien avec l’architecture tridimensionnelle du myocarde, en conditions physiologique et physiopathologique. Ces études combinent des approches de biologie cellulaire (isolement et culture de cardiomyocytes), de biochimie et de biologie moléculaire (utilisation de vecteurs viraux pour surexprimer ou invalider l’expression de protéines d’intérêt), d’électrophysiologie (patch-clamp, microélectrode), d’immuno-histo/cytochimie, et d’imagerie cellulaire et moléculaire (déconvolution 3D, TIRF, light sheet).

Le groupe de Sophie Besse et Bruno Riou a identifié différents mécanismes contribuant à l’altération de la réponse cardiaque à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques au cours de la sénescence et/ou du diabète. Ce groupe étudie maintenant les voies de régulation, induites par le stress oxydatif et l’inflammation au cours du vieillissement, et impliquées dans la transition vers l’insuffisance cardiaque. Le projet inclus des études hémodynamiques, des mesures de contractilité sur cœur isolé perfusé et trabécules auriculaires, et des techniques de biochimie et d’immunohistocytochimie sur des modèles humains et murins.

Le groupe de Stéphane Hatem a mis en évidence la contribution des cellules souches épicardiques dans le remodelage fibroadipogénique auriculaire menant à la fibrillation atriale. Le groupe étudie maintenant les voies de régulation clés qui régulent la différenciation des cellules souches épicardiques et le remodelage de la zone sous-épicardique de l’oreillette. Le groupe a aussi commencé l’étude du rôle du métabolisme de l’oreillette dans le développement du remodelage fibroadipogénique et des anomalies électriques. Le groupe utilise des techniques de biologie moléculaire, de biochimie, d’immunofluorescence et histologie, de culture de progéniteurs épicardiques murins et humains, de cytométrie en flux, d’électrophysiologie et développent des approches métabolomiques et lipidomiques.

Le groupe de Sophie Nadaud a décrit de nouveaux progéniteurs vasculaires pulmonaires  qui contribuent au remodelage des vaisseaux pulmonaires au cours de l’hypertension artérielle pulmonaire. Le groupe étudie maintenant les voies  qui régulent le recrutement de ces progéniteurs et la formation de nouvelles cellules musculaires lisses vasculaires. Ces études combinent des modèles de souris transgéniques, des modèles de souris permettant du traçage de lignage cellulaire, des études hémodynamiques, des techniques de cytométrie en flux, de culture de progéniteurs vasculaires de souris, de biochimie, biologie moléculaire, immunofluorescence et d’histologie.

L’équipe de Catherine Pavoine a établi qu’une population macrophagique cardiaque joue un rôle protecteur durant la phase précoce adaptative d’hypertrophie cardiaque et limite l’évolution vers l’insuffisance cardiaque. Le groupe s’intéresse maintenant à la caractérisation de l’origine et du rôle fonctionnel de ces macrophages sur le remodelage tissulaire et cherche à déterminer quels sont les signaux moléculaires sécrétés par ces cellules au stade de l’hypertrophie cardiaque adaptative qui peuvent limiter l’évolution vers l’insuffisance cardiaque. Le projet met en jeu des modèles murins, de l’imagerie du calcium sur cardiomyocytes, de la cytométrie de flux, des analyses de RNAseq et de biochimie, des techniques d’immuno-histo ou cyto-fluorescence et l’étude des paramètres échocardiographiques des animaux réalisée avec la plateforme d’exploration fonctionnelle Cœur-Muscle-Vaisseaux (dir. Nathalie Mougenot).

Le groupe de Florent Soubrier a identifié le gène EIF2AK4 responsable de la maladie veino-occlusive pulmonaire héréditaire et étudie actuellement les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l’apparition de la forme héréditaire de la maladie veino-occlusive pulmonaire due à des mutations de ce gène. Le projet comprend un modèle de rat invalidé pour EIF2AK4, des études hémodynamiques, de cytométrie en flux, de cellules endothéliales et des analyses omiques. Ce groupe cherche à identifier de nouveaux gènes prédisposant à l’hypertension pulmonaire par séquençage à l’échelle du génome, tel que le gène BMP10 récemment identifié par ce groupe.
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